Мирзачульский физико-географический округ расположен между рекой Сырдарьей и озером Арнасай. На севере он граничит с Казахстаном, на юго-востоке с Таджикистаном, на западе с Кызылкумом. На юге и юго-западе округа находятся Туркестанский, Маргузарский и Нуратинский горные хребты. Их северные склоны относятся к Мирзачульскому, а южные — к Среднезарафшанскому округу. Граница округов проходит по водоразделам хребтов